التهاب الكبد سي (Hepatitis C)

مقدمة

تقدر منظمة الصحة العالمية عدد المصابين بالتهاب الكبد سي في كل أنحاء العالم بحوالي 170 مليون نسمة .. و قد تفاوت نسب الإصابات بهذا المرض عبر الوقت .. حيث أظهرت التقارير منذ عقد من الزمان، أن مصر هي البلد الأول في العالم من حيث عدد المصابين و عزي الأمر آنذاك إلى أدوية البلهاريسيا التي كانت تعطى عن طريق الحقن الملوثة حتى أن التقارير قالت يومها أن 22% من سكان مصر مصابون بالتهاب الكبد سي

و بحسب تقارير المركز الأمريكي لمراقبة الأمراض و الوقاية منها فإن 1.8 % من سكان أمريكا تعرضوا للإصابة بهذا الفيروس (أي أن دمهم يحوي على أضداد لفيروس التهاب الكبد سي) وبما أن ثلاث أرباع الأشخاص الإيجابيين (seropositive persons)  لديهم فيروسات نشطة في أجسامهم، فهذا يعني أن عدد الإصابات الفعالة في أرجاء الولايات المتحدة يقدر بحوالي 2.7 مليون نسمة. و يعتقد أن التهاب الكبد سي يشكل حوالي 20% من إجمالي التهابات الكبد الحادة و بالتالي فإن عدد حالات الإصابات الحديثة من التهاب الكبد سي في العام تقدر بـ 30,000 حالة سنوياً و أن عدد الوفيات السنوية الناتجة عن التهاب الكبد سي ما بين 8,000 إلى 10.000 وفاة سنوياً (في الولايات المتحدة الأمريكية).

من ناحية أخرى تقدر تكاليف الرعاية الصحية و النفقات التي تصرف على مرضى التهاب الكبد سي في العام الواحد في الولايات المتحدة الأمريكية بحوالي 600 مليون دولار .. و المشكلة أن معظم المرضى الذين يصابون بالمرض يدخلون في مرحلة الإزمان و قد تتطور في بعض الحالات إلى التشمع الكبدي و حتى سرطان الخلية الكبدية. و يعتبر التهاب الكبد سي المزمن أحد أهم الأسباب المؤدية إلى القصور (الفشل ) الكبدي و هو السبب الأول لاستطباب زرع الكبد في الولايات المتحدة الأمريكية في الوقت الحاضر.

 

فيروس التهاب الكبد سي من الفيروسات المغلفة (enveloped) و التي تحوي على سلسلة مفردة من الـ RNA (single-stranded RNA virus) و هو ينتمي لعائلة فيروسات (Flaviviridae family) و جنس الـ (Flavivirus genus) و قد تبين أن بنية الفيروس تشبه إلى حد بعيد بنية فيروس التهاب الكبد ج (hepatitis G)، و فيروس الـ (dengue) و فيروس الحمى الصفراء (yellow fever viruses).

و لعله من المدهش أن تعلم أن فيروس التهاب الكبد سي يتكاثر بسرعة مذهلة حيث يمكن أن يعطي 10 تريليون نسخة فيروس في اليوم الواحد.

يحتوي الفيروس على إنزيم الـ (RNA polymerase) المعتمد على الـ RNA و الذي يسمى بالـ (RNA-dependent RNA polymerase) و هو إنزيم مهم جداً لتضاعف الفيروس و هو يفتقر إلى الدقة في عملية النسخ و بالتالي يتولد عن عملية التضاعف السريعة كميات كبيرة جداً من فيروسات التهاب الكبد سي الطافرة (large number of mutant viruses) و التي اصطلح على تسميتها بالـ (quasispecies) . حيث تختلف نسخ الفيروسات فيما بينها بحوالي 11-2% فقط من محتوى الحمض النووي و بالرغم من هذا الاختلاف الضئيل، إلا أنه يحمل في طياته تحدياً كبيراً للجهاز المناعي البشري و الذي يجعل من الصعوبة بمكان إيجاد لقاح فعال لهذا الفيروس و الذي يجعل الأعراض المرضية تختلف من شخص لآخر (حسب رد فعل الجهاز المناعي المتفاوتة بين الأشخاص ).

يتألف الجينوم (المادة الوراثية) للفيروس من: مناطق مفردة من الـ RNA (single)، إطار قراءة مفتوح (open reading frame)، و منطقتين مصانتين بشدة و غير مشفرتين (2 untranslated, highly conserved regions) تتوضعان عند طرفي الجينوم هما الـ (5'-UTR) و الـ (3'-UTR).

يبلغ طول المادة الوراثية 9500 اساس قاعدي (base pairs)، و تشفر المادة الوراثية لإنتاج 3011 حمض أميني تدخل في تدخل في تركيب 10 بروتينات بنيوية و وتنظيمية (كما هو مبين في الشكل المرافق)

تشتمل المكونات البنيوية على اللب (core)، و اثنان من بروتينات الغلاف (envelope proteins) هما (E1) و (E2)، و تنقسم بروتينات الـ (E2 protein) إلى منطقتين تعرفان بالمناطق عالية التغاير هما (hypervariable regions 1) و (hypervariable regions 2) وهي مناطق تحوي على نسب عالية جداً من الطفرات يُظن أنها تنجم عن الأضداد النوعية الموجهة ضد الفيروسات (virus-specific antibodies). كما يحوي بروتين الغلاف (envelope protein E2) على منطقة للارتباط بالـ (CD-81) و هو من المستقبلات الموجودة على الخلايا الكبدية و الخلايا اللمفاوية البائية التي ترتبط مع المستقبل اللبي لفيروس التهاب الكبد سي (coreceptor for HCV). تشتمل البروتينات غير البنيوية على البروتينات التالية (NS2)، (NS3)، (NS4A)، (NS4B)، (NS5B)، (p7) حيث تعمل هذه البروتينات عمل الـ (helicase-)، (protease-) و (RNA-dependent RNA polymerase) ولكن لم تعرف حتى الآن الوظيفة الدقيقة للبروتين (p7). ترتبط إحدى مناطق الـ (NS5A) بالانترفيرون (IFN) و تُعرف باسم المناطق المحددة لحساسية الانترفيرون (IFN sensitivity-determining region). هذه الإنزيمات مهمة جداً في عملية تضاعف الفيروس و هي المناطق المستهدفة في الأدوية الحديثة المضادة للفيروسات.

توجد ستة أنماط جينية لفيروس التهاب الكبد سي و الاختلافات الجزيئية بين الأنماط الجينية كبيرة إلى حد ما تقدر بحوالي 30% من بنية الجينوم على الأقل. يشكل النمط الجيني (genotype 1) النمط الأكثر شيوعاً في العالم حيث تشكل ما بين (40-80%  ) من سائر الأنماط الجينية الأخرى. و تشيع الانماط الجينية (1a) و (1b) في الولايات المتحدة الأمريكية في حين أن الـ (1a) أقل شيوعاً خارج أمريكا. و تشيع الأنماط الجينية (2) و (3) في معظم أنحاء العالم. تجدر الإشارة إلى أن النمط الجيني الأول و خصوصاً (1b) لا يستجيب للمعالجة بالمقارنة مع الأنماط الجينية الأخرى. كما أن النمط الجيني الأول كثيراً ما يترافق مع الأمراض الكبدية الشديدة و التطور نحو سرطان الخلية الكبدية. أما الأنماط الجينية الأخرى فلها خصوصيتها في الانتشار الجغرافي فعلى سبيل المثال ينتشر النمط الجيني الثالث استراليا و الهند وتايلاند، و ينتشر النمط الجيني الرابع في مصر و منطقة الشرق الأوسط، و النمط الجيني الخامس في جنوب أفريقيا، و النمط الجيني السادس في جنوب شرق آسيا خاصة هونغ كونغ و مكاو، و فيتنام. و يعتقد أن بعض الأنماط الجينية ترتبط بطريقة انتقال العدوى كما هو الحال في النمط الجيني الثالث الذي ينتشر في اسكتلندا عن طريق حقن الأدوية المخدرة.

يتنقل فيروس التهاب الكبد سي في الوقت الحاضر بشكل أساسي عن طريق التعرض للدم الملوث ففي البلاد المتطورة، ينتقل معظم الحالات الجديدة من التهاب الكبد سي عن طريق تعاطي المخدرات عن طريق الإبر الوريدية (IVDA). و لقد أدى اختبار أكياس الدم للتحري عن فيروس التهاب الكبد سي اعتباراً من العام 1990 و ما بعده إلى الإقلال بشكل ملحوظ من انتشار المرض عن طريق نقل الدم و قد تطورت طرق الكشف عن التلوث في أكياس الدم بشكل مضطرد و أصبحت تستخدم طرق الـ PCR من أجل ذلك و أدى ذلك لانخفاض نسب الاصابة عن طريق نقل الدم إلى 1/230,000 و أصبح بالإمكان الكشف عن الإصابة بعد التعرض لها بحوالي 1-2 أسبوع. ومن الطرق التي ينتقل عبرها الفيروس الإبر الصينية و الحجامة و الوشم و التشارك بالأغراض الشخصية (موس الحلاقة، فرشاة الأسنان، قصاصة الأظافر). أما الانتقال عن طريق الوخز بالإبرة الملوثة (كما يحدث للأطباء في المشافي و دور الرعاية الصحية) فلا تتعدى 3%. أما انتقال الإصابة من مريض لآخر في المشافي (عدوى المشافي - Nosocomial patient-to-patient transmission) فتمم بواسطة أجهزة التنظير المعوية (colonoscope) و عن طريق أجهزة غسيل الكلى dialysis ، و خلال العمليات الجراحية و قد انخفضت هذه الخطورة بشكل ملحوظ منذ العام 1992 حتى لم تعد يزيد عامل الخطورة على 5% . و التي يندرج تحتها أيضاً حالات انتقال العدوى من الأم المصابة إلى جنينها و كذلك حالات العلاقات الجنسية المحرمة (مع أكثر من شريك). يمكن أن يترافق التهاب الكبد سي مع الانتان بفيروس الإيدز (HIV) من النمط الأول حيث تزداد نسبة خطورة انتقال المرض عبر الممارسات الجنسية  أو الانتقال من الأم إلى الجنين. لا يزيد العيش مع الأشخاص المصابين بالتهاب الكبد الفيروسي سي من خطورة العدوى (في حال تم أخذ عناصر الحيطة و الحذر) و يجب ألا ننسى أن هناك نسبة 10% من الحالات لا تعرف بالتحديد طرق انتقال العدوى إليها و بالتالي لم تحدد فيها عوامل الخطورة.

 الآلية الإمراضية Pathophysiology:

يستهدف فيروس التهاب الكبد سي كلاً من الخلية الكبدية hepatocytes (بالدرجة الرئيسية) و الخلايا اللمفاوية البائية (B lymphocytes). و تترافق عملية إزالة الفيروس من الجسم بتطوير آلية دفاعية مناعية قوية تقوم بها الخلايا اللمفاوية التائية السامة (cytotoxic T lymphocytes) و الخلايا اللمفاوية المساعدة (helper T cells). تستمر حالة تفيرس الدم (viremia) في معظم الحالات و تترافق بدرجات متفاوتة من الالتهاب الكبدي و التليف. و تشير بعض الدراسات إلى أن نصف الخلايا الكبدية يمكن أن تصاب بالخمج في الالتهاب الكبدي المزمن.

 

تواتر الإصابة Frequency

في الولايات المتحدة الأمريكية:

يشير تقرير الباحث ألتر و زملاؤه إلى أن وجود 30.000 حالة التهاب كبد سي جديدة في كل سنة و أن هناك ما بين 8000 إلى 10.000 مريض يموت سنوياً من التهاب الكبد سي في الولايات المتحدة لوحدها. و أن 60% من الحالات المسجلة حديثاً هم من الأشخاص المدمنون على تعاطي الأدوية المخدرة عن طريق الإبر (الحقن) في حين أن أقل من 20% من الحالات تنتقل عن طريق الممارسات الجنسية المحرمة و 10% تنتقل لأسباب أخرى (مهنية، غسيل كلوي،... )و يقدر عدد الأشخاص الذين يوجد لديهم أضداد لفيروس التهاب الكبد سي بحوالي 1.8 % من السكان، 74% منهم لديه PCR إيجابي في الدم و هذا ما يجعل الباحثون يقدرون عدد المصابين في الولايات المتحدة 4 ملايين نسمة، 2.7 مليون منهم مصاب بالتهاب الكبد الفيروسي المزمن. و ثلاث أرباع المصابين هم من النمط الجيني الأول.

 دولياً:

يقدر عدد المصابين بالتهاب الكبد سي في العالم بحوالي 170 مليون نسمة و يقدر عدد الحالات المكشوفة بالصدفة (من خلال المتبرعين بالدم – الأصحاء) بحوالي (0.01-0.02%) في المملكة المتحدة (بريطانيا) و شمال أوربا. و نسبة الانتشار بين الأصحاء في جنوب أوربا بحوالي (1-1.5%) أما في أفريقيا الاستوائية فتبلغ النسبة حوالي (6.5%)  و تعتبر مصر البلد الأعلى في العالم من حيث نسبة الإصابة في المرض حيث تبلغ 22 % من عدد السكان؟

 

المراضة و الوفيات (Mortality/Morbidity):

يتطور التهاب الكبد سي بشكل شديد نحو التشمع بنسبة 20 % من المرضى المصابين بالتهاب الكبد سي المزمن و تتعلق نسبة التطور هذه بشكل كبير بتعاطي المريض للمشروبات الكحولية أو أنه مضعف مناعياً أو يمارس العلاقات الجنسية المحرمة و قد تتعلق كذلك بمستوى الحديد الموجود في جسمه. و يبين الشكل التالي نسب تطور التهاب الكبد سي .

يتطور سرطان الخلية الكبدية (HCC) بنسبة تتراوح ما بين (1-4%) من مرضى التشمع الكبدي كل عام و يعتقد أن التهاب الكبد سي هو المتهم الأول في إحداث سرطان الخلية الكبدية (في الولايات المتحدة الأمريكية ) وفق الدراسات الأخيرة التي أجراها الباحث (El-Serag) و زملاؤه.

لم ترتفع نسب الوفيات الناجمة عن التهاب الكبد سي في الولايات المتحدة الأمريكية إلى حد كبير في الأعوام الأخيرة فقد ناهز عدد الوفيات في العام 1992 الـ 10.000 في حين أنه بلغ في العام 1999 حوالي الـ 15.000.

 

الانتشار حسب العرق البشري Race:

يشيع التهاب الكبد في الولايات المتحدة الأمريكية بين السود و الملونين أكثر من الأعراق البشرية الأخرى. و كذلك الأمر، يشيع النمط الجيني الأول بين السود بالمقارنة مع الأعراق البشرية الأخرى.

الانتشار حسب الجنس :Sex

عادة ما يكون الإنذار أفضل عند النساء منه عن الرجال.

عمر الإصابة: Age

يتراوح أعمار (65%) من المصابين بين 30 و 49 سنة و تبين الدراسات أن حظ الذين يصابون في الأعمار المبكرة في الشفاء و حُسن الإنذار أفضل من ذوي الأعمار الأكبر.

 

سريرياً

القصة السريرية  History:

معظم المرضى المصابون بالتهاب الكبد سي لا عرضيون ( لا تظهر لديهم أعراض المرض) أو قد يشتكي من أعراض غير وصفية كالتعب العام، و الإنهاك. أما عندما تنكسر المعاوضة الكبدية و لا يعود قادراً على أداء وظيفته بشكل طبيعي، فيمكن أن تظهر العديد من الأعراض الدالة على الأذية الكبدية كالحكة، تغيرات النوم، و قد تظهر الأعراض الدالة على الاختلاطات كالتي تشير إلى ارتفاع ضغط الوريد البابي portal hypertension  و التغيرات العقلية التي تشير إلى الاعتلال الكبدي الدماغي (hepatic encephalopathy)، و الوذمات (حول الكاحل و في الأماكن الأخرى) و  الحبن (ascites) أو ما يعرف كذلك باستسقاء البطن و اضطرابات عملية إرقاء في الدم (hematemesis)، و التغوط الزفتي (melena) و التي تشير إلى النزيف الهضمي

 

العلامات الفيزيائية Physical:

لا يبدي معظم المرضى أياً من العلامات المرضية الهامة لدى الفحص السريري حتى تنكسر لديهم المعاوضة الكبدية و يفقد القدرة على القيام بوظيفته بالشكل الصحيح و عندها يلاحظ ارتفاع ضغط الوريد البابي (portal hypertension). و ربما ظهرت في بعض الأحيان علامات أخرى خارج كبدية كالبورفيرية الجلدية المتأخرة (porphyria cutanea tarda) أو التهاب الأوعية النخري (necrotizing vasculitis). ويمكن تصنيف العلامات الفيزيائية التي يمكن أن تشاهد في المرض الكبدي على الشكل التالي:

·         الأعراض الجلدية:

·         الاحمرار الراحي (Palmar erythema)

·         الوحمات العنكبوتية (Spider nevi)

·         تقفع دوبويترن (Dupuytren contracture)

·         اللاثباتية (Asterixis)

·         الوبش (Leuconychia)

·         تبقرط الأصابع (Clubbing)

·         اصفرار الصلبة (Icteric sclera)

·         الهزال العضلي الصدغي (Temporal muscle wasting)

·         الرائحة الكبدية أو ما يسمى بالنتن (Fetor hepaticus)

·         ضخامة الغدة النكفية (Enlarged parotid)

·         الزراق (Cyanosis)

·         التثدي (Gynecomastia)

·         الفتق حول السرة (Paraumbilical hernia)

·         الحبن (Ascites)

·         رأس الميدوسة (Caput medusae)

·         الضخامة الكبدية – الطحالية (Hepatosplenomegaly)

·         اللغط البطني (Abdominal bruit)

·         صغر في حجم الخصيتين (Small testes)

·         وذمة الكاحلين (Ankle edema)

·         خفة شعر البدن (Scant body hair)

·         التسحج (Excoriations)، النمشات (petechia).

 

الأسباب Causes:

فيروس التهاب الكبد سي. وهو من الفيروسات المغلفة الكروية الشكل التي تحوي على سلسلة مفردة من الـ RNA و ينتمي لعائلة الـ (Flaviviridae) و جنس (Flavivirus)

 

التشخيص التفريقي Differential Diagnoses

التهاب الكبد المناعي

التهاب الأوعية الصفراوية

الأنواع الأخرى من التهابات الكبد الفيروسية

التهابات الكبد ذات المنشأ الدوائي.

 

الاستقصاءات التشخيصية:

الاستقصاءات المخبرية:

·         ناقلات الأمين (Alanine aminotransferase):

يفيدنا تحديد مستوى ناقلات الأمين (ALT) في مراقبة فعالية المعالجة .. و عادة لا نكتفي بقياس الإنزيم لمرة واحدة، نظراً لتأرجح مستواه .. حيث أن القيم الطبيعية لا تكفي لنفي فعالية الإصابة الكبدية أو تطورها نحو التشمع الكبدي و بالمقابل لا تعبر القيم الطبيعية لهذا الإنزيم على الاستجابة الكاملة للمعالجة.

·         الكشف عن أضداد فيروس التهاب الكبد سي (Hepatitis C antibody test)

يتم الكشف عن أضداد التهاب الكبد الفيروسي سي بواسطة المقايسة المناعية الإنزيمية (EIA) من الجيل الثاني أو الثالث و التي تصل نوعيتها الى 97 % لكنها لا تستطيع التفريق بين الإصابة الحادة و المزمنة.

تستطيع طرق القياس الإنزيمي من الجيل الثالث الكشف عن الأضداد النوعية لبروتينات اللب (core protein) و البروتينات اللابنيوية (nonstructural proteins 3, 4, and 5) كما يمكنها أن تصبح إيجابية بعد الاصابة بحوالي 8 أسابيع.

يمكن أن تشاهد السلبية الكاذبة عن المثبطين مناعياَ (حيث لا تقوى الجهاز المناعي لديهم على إنتاج الأضداد النوعية ضد الفيروسات أو أي من العوامل الممرضة الأخرى) و تشاهد تلك الحالات عند المصابين بفيروس نقص المناعة المكتسب (الإيدز) من النمط الأول، و عند مرضى القصور الكلوي المزمن و حالات التهاب الكبد سي المترافق بالغلوبيولين القري المختلط (HCV-associated essential mixed cryoglobulinemia)

من ناحية أخرى، تشاهد الإيجابية الكاذبة بطريقة المقايسة المناعية الإنزيمية (EIA) لدى بعض الأشخاص السليمين (ليس لديهم عامل خطر) كالمتبرعين بالدم السليمين.

·         وافقت منظمة الغذاء و الدواء الأمريكية في السنوات الماضية القريبة على اعتماد الكشف عن أضداد التهاب الكبد سي بالطريقة السريعة بالعلامة التجارية (OraQuick HCV Rapid Antibody Test) حيث يمكن استخدام هذه الطريقة عند الأشخاص ذوي الخطورة العالية من أجل التحري السريع عن الإصابة أو عند الأشخاص الذين تظهر لديهم أعراض و علامات التهاب الكبد الفيروسي. و الاختبار مصنوع على شكل شرائط من يمكن استخدامها على المصل أو البلاسما أو الدم الكامل أو حتى اللعاب .

·         اختبار التلطيخ المناعي المؤشب (Recombinant immunoblot assay) :

ويعرف هذا الاختبار باسم الريبا ( RIBA) على سبيل الاختصار. و هو يستخدم لتأكيد نتائج المقايسة المناعية الإنزيمية

تعرّف النتيجة الإيجابية: عندما يستطيع الاختبار الكشف عن اثنين أو أكثر من المستضدات النوعية الخاصة بفيروس التهاب الكبد سي . و النتيجة المتوسطة عندما يستطيع الكشف عن مستضد واحد من مستضدات التهاب الكبد سي.

عندما تكون نتيجة الريبا (RIBA) إيجابية ويتلوها اختبارين سلبيين أو أكثر من الـ (HCV PCR)،فهذا يعني أن المريض قد تخلص من الفيروس  و هو في مرحلة الشفاء.

عندما يكون اختبار المقايسة المناعية الإنزيمية (EIA) إيجابياً و يكون اختبار الـ (RIBA) سلبياً فهذا يدل على أن إيجابية الاختبار الأول كانت كاذبة false-positive immunoassay و من غير الضروري الاستمرار في الاستقصاءات السريرية و المخبرية. و على الرغم من كل ذلك، يعتبر اختبار الريبا ذو فائدة سريرية محدودة حسب رأي الباحثين.

·         الكشف الكيفي و الكمي عن الحمض النووي الخاص بفيروس التهاب الكبد سي (Qualitative and quantitative assays for HCV RNA): يمكن أن يستخدم الـ (PCR) الكيفي من أجل الكشف عن الفيروس في الدم باستخدام تقنية تضخيم الحمض النووي كما في اختبارات الـ (PCR) أو اختبارات التضخيم المتواسط بالانتساخ (transcription-mediated amplification) و التي تختصر الى (TMA) و قد اعتمدت هيئة الغذاء و الدواء الأمريكية نوعين من الاختبارات المعتمدة في الكشف الكيفي على الـ (PCR) من أجل الكشف عن (RNA) الفيروس هما:

o        Amplicor Hepatitis C Virus Test, version 2.0 (Roche Molecular Systems; Pleasanton, Calif) – PCR

و الذي تبلغ حساسيته (50 IU/mL)

·         Cobas Amplicor Hepatitis C Virus Test, version 2.0 (Roche Molecular Systems; Branchburg, NJ) – PCR و تبلغ حساسيته (50 IU/mL)

o        Versant HCV RNA Qualitative Assay, (Bayer HealthCare; Tarrytown, NY) – TMA و تبلغ حساسيته (9.6 IU/mL)

·         أما في الكشف الكمي عن (RNA) فيروس التهاب الكبد سي، فهناك القياس الكمي بطريقة تضخيم الـ DNA المتغصن (branched DNA) و التي تختصر إلى (bDNA]assay) أو طريقة الـ (PCR, TMA). و طريقة الـ PCR في الزمن الحقيقي (Real time PCR)

و يمكن الاعتماد على تقنية الـ PCR في توقع مدى الاستجابة للمعالجة الدوائية و مراقبة تطور الحالة .. على أن تستخدم نفس التقنية في كل مرة من أجل منع الالتباس و التشويش في طريقة تفسير النتائج. و يجب أن تقدر النتائج بالوحدة الدولية / المل. و لعل الطريقة الوحيدة التي وافقت عليها منظمة الغذاء و الدواء الأمريكية هي طريقة قياس الـ DNA  المتغصن (Versant) من شركة (Bayer HealthCare; Tarrytown, NY) – الجيل الثالث و تتراوح درجة حساسية هذه الطريقة بين الـ (615-7,700,000) وحدة دولية/مل.

 

·         يمكن الكشف عن تغيرات المورثة (IL28B gene variations) بواسطة الـ (PCR) و هي مشعر مستقل للدلالة على الشفاء الدائم من الفيروس بغض النظر عن النمط الجيني للفيروس.

·         النمط الجيني لفيروس التهاب الكبد سي (HCV genotyping)

o        يفيدنا النمط الجيني في توقع الاستجابة للمعالجة الدوائية. فالمرضى ذوي النمط الجيني الأول و الرابع عادة ما تتم معالجتهم لمهدة 12 شهراَ في حين أن العلاج لمدة 6 أشهر كافية لعلاج بقية الأنماط الجينية الأخرى.

o        يمكن إجراء التنميط الجيني لفيروس التهاب الكبد سي من خلال التحليل التسلسلي المباشر (direct sequence analysis) ، أو التهجين المعكوس مع مسابر نيكليوتيدية قصيرة و نوعية (reverse hybridization to genotype-specific oligonucleotide probes)، أو بواسطة تقنية الـ restriction fragment length polymorphisms (RFLPs).

o        و لقد حاز نوعين من الاختبارات على موافقة الـ (FDA) على التنميط الجيني لفيروس التهاب الكبد سي و هما:

§         (Trugene HCV 5'NC Genotyping kit) و هو من انتاج شركة (Visible Genetics; Toronto, Canada)  وهو يتعتمد على السَلْسَلة المباشرة و التي تقارَنُ بعد ذلك بمكتبة من التسلسلات مرجعية.

§         تقنية الـ (Line Probe Assay) و هي من منتدات شركة (Inno LiPA HCVII, Innogenetics; Ghent, Belgium) و التي تعتمد على التهجين العكوس لنواتج الـ PCR المضخمة (reverse hybridization of PCR amplicon) حيث تستخدم هذه الطريقة شرائط النتروسللوز المغطاة بخطوط من المسابر النيكليوتيدية القصيرة النوعية لكل نمط جيني من أنماط فيروس التهاب الكبد سي.

o        و يبين المخطط التالي طريقة تقييم حالة التهاب الكبد الفيروسي سي:

·         الاستقصاءات المخبرية الأساسية التي تتم في حالات التهاب الكبد  الفيروسي سي:

o        تعداد الدم الكامل (CBC) مع الصيغة الدموية

o        اختبارات وظائف الكبد و التي تشتمل على ناقلات الأمين (ALT)

o        تحديد مستوى الـ (TSH)

o        الكشف عن أضداد التهاب الكبد الفيروسي سي بطريقة المقايسة المناعية الإنزيمية (إليزا - EIA).

o        تحديد كمية الخمج الفيروسي من خلال إجراء معايرة للـ HCV بطريقة PCR.

o        الكشف عن النمط الجيني لفيروس التهاب الكبد س من أجل وضع خطة العلاج و يعتبر الكشف عن الفيروس بطريقة الـ (RT-PCR) أدق من طريقة تضخيم الـ DAN المتغصن (bDNA testing)

o        الكشف عن الانتانات المرافقة مثل الإصابة بفيروس نقص المناعة المكتسبة (HIV) أو التهاب الكبد البائي (HBV)

o        التحري عن حالات الإدمان الكحولي (alcohol abuse) أو الإدمان الدوائي (drug abuse).

o        قد يكون من الضروري الكشف عن الإصابات العينية

·         الكشف عن السمية الدوايئة (Treatment toxicity)

يجب التحري الدقيق عن حالات السمية الدوائية من خلال التعداد الدموي الكامل (CBC)، اختبارات الوظائف الكلوية (renal function testing)، و الوظائف الكبدية بما فيها ناقلات الأمين (ALT) و الـTSH .

 

الاستقصاءات الشعاعية: Imaging Studies

أهمها صورة الإيكو لمنطقة الكبد.

 

الاستقصاءات التشخيصية الأخرى:

خزعة الكبد (Liver biopsy) و لا تعتبر من الاستقصاءات الضرورية قبل البدء في المعالجة لكنها تساعد في تقييم شدة و فعالية الإصابة الكبدية و الأمراض المتعلقة بالتهاب الكبد الفيروسي سي. و على كلٍ، فإن بعض الأخصائيين يفضلون الخزعة الكبدية في الحالات التالية:

·         التشخيص غير واضح

·         وجود انتانات أخرى مرافقة لالتهاب الكبد الفيروسي سي.

·         الخمائر الكبدية عند المريض طبيعية و لا توجد أعراض خارج كبدية.

·         المريض مثبط مناعياَ.

 

الموجودات التشريحية المرضية Histologic Findings:

يشاهد في الخزعة الكبدية ارتشاح بالخلايا اللمفاوية مع درجات متوسطة من الالتهاب و التنخر النسيجي و التليف البوابي أو الحاجزي (portal or bridging fibrosis) . كما تشاهد العقيدات التجددية (Regenerative nodules) في حالة التشمع الكبدي (cirrhosis) . و قد تبدي بعض الحالات مظاهر سرطانة الخلية الكبدية (HCC).

معظم المشرحين المرضيين يقسمون الصورة النسيجية لفعالية التهاب الفيروسي سي إلى درجات (grade) و يقسمون التشمع إلى مراحل (stage). و معظهم يستخدم مقياس إيشاك (Ishak) المؤلف من ست نقاط (6-point scale) و مشعر نودل لقياس الفعالية النسيجية (Knodell histologic activity index) و الذي يتألف من 18 نقطة و كلا المقياسين يستخدمان في تقييم درجة التحسن من خلال التغيرات النسيجية .. إلا أن الخزعة الكبدية تبقى غير عملية من الناحية السريرية لكونها عملية مؤلمة و راضّة (invasive) للمريض من ناحية، و هناك العديد من الاختلافات حولها بين الباحثين من ناحية أخرى.

هناك مشعر آخر اسمه (METAVIR score) طورته مجموعة الدراسات التعاونية الفرنسية (French METAVIR Cooperative Study Group) و الذي توصل إليه كل من العالمين (Bedossa) و (Poynard) في العام 1996 و حظي بقبول واسع لدى المشرحين المرضيين و الباحثين الأوربيين، و استخدم في معظم الدراسات الأوربية و هو يتألف من ثلاث نقاط للدلالة على الفعالية (3-point activity scale) و أربعة نقاط للدلالة عن درجة التليف الكبدي  (4-point fibrosis score). أما في الولايات المتحدة فلا يزال معظم المشرحين المرضيين يعتمدون معيار (Batts and Ludwig) الذي نشراه في العام 1995 وهو يتألف من أربعة نقاط للدلالة على فعالية الإصابة (activity grade:0-4)، و أربعة نقاط للدلالة على درجة التليف (fibrosis stage 0-4).

و لا تزال العديد من البحوث و الدراسات تسعى للوصول الى طريقة مخبرية للكشف عن درجة التليف الكبدي بدون طرق راضة (Noninvasive methods). حيث تجرى العديد من الدراسات لقياس بعض مكونات نواتج التحطم الخلوي (breakdown products) من الملاط خارج الخلوي للنسيج الكبدي (مثل بعض أنواع البروتينات السكرية - glycoproteins ، و البروببتيدات propeptides )و الإنزيمات المنظمة لها مثل (lysyl oxidase)، (lysyl hydroxylase)، (propyl hydroxylase).

 

العلاج Treatment

تهدف معالجة التهاب الكبد الفيروسي سي المزمن إلى :

·         القضاء النهائي على الفيروس و يسمى بالـ sustained virologic response (SVR) و يعرّف بأنه الغياب التام لفيروس التهاب الكبد سي من الدم بشكل كامل لمدة ستة أشهر أو أكثر بعد الانتهاء من الكورس العلاجي بالأدوية المضادة للفيروسات.

·         منع تطور الحالة إلى التشمع الكبدي أو سرطان الخلية الكبدية و زراعة الكبد لمنع انكسار المعاوضة الكبدية.

·         يجب إعادة تقيم حالة المريض بعد 12 اسبوع من العلاج للكشف عن الاستجابة المبكرة للمعالجة (early virologic response) من خلال المعايرة الكمية المتكررة لفيروس التهاب الكبد سي و استقصاء الوظيفة الدرقية بسبب تأثرها بالعلاج بالانترفيرون (IFN). و نستمر في المعالجة في حال انعدم مستوى الفيروس في الدم (undetectable) أو انخفض على الأقل درجتين عشريتين (2-log-fold reduction) .. و يمكن أن يستجيب 65 % من المرضى و يصلون لمرحلة الشفاء الدائم (SVR). و على العكس، توقف المعالجة إن لم تحدث الاستجابة البدئية المبكرة (early virologic response)، و ذلك لأن نسبة الحصول على الشفاء التام في هذه الحالة أقل من 3 % من الحالات. إلا أن هناك استثناء واحداً استثناه العالم بوينارد (Poynard) و زملاؤه حيث يوصون باستمرار المعالجة من أجل تحسي معيار التليف الكبدي إن لم نتمكن من إزالة الفيروس بشكل كامل. و يمكنه الاستفادة من العلاج من طرف آخر.

·         يجب إعادة معايرة فيروس التهاب الكبد سي في الدم بطريقة الـ PCR بعد ستة أشهر من تمام فترة  العلاج فإن ارتفع المستوى بعد أن كان سلبياً، فيمن اللجوء إلى طرق العلاج البديل (alternative treatment). أما إن بقي مستوى الفيروس في الدم سلبياً فهذا يعني أن المريض وصل لمرحلة الاستجابة الباقية (SVR).

·         تستطب الأدوية المضادة للفيروسات في التهاب الكبد  الفيروسي سي في حال ارتفاع مستوى الخمائر الكبدية لمن هم:

o        فوق سن الـ 18 سنة

o        إيجابية أضداد فيروس التهاب الكبد سي في الدم (HCV antibody) وإيجابية الـ PCR.

o        الخزعة الكبدية تشير إلى وجود التهاب كبد مزمن ( على الرغم من أن الخزعة غير مهمة )

o        ليس لديهم موانع طبية من المعالجة الدوائية بالأدوية المضادة لفيروس التهاب الكبد سي. 

لقد تطورت مسيرة علاج التهاب الكبد الفيروسي سي على مر السنين كما هو مبين في المخطط المرفق .. ففي الماضي كان يكتفى بالمعالجة المفردة بالانترفيرون ثم استخدم الانترفيرون المعدل و المضاف إليه البولي إيثيلين غليكول polyethylene glycol و التي تختصر إلى (PEG) و يسمى الانترفيرون في هذه الحالة بالـ (PEG-IFN) و قد استخدم كذلك كعلاج مفرد بدون مشاركات دوائية ثم بعد ذلك أدخل الريبافيرين (عن طريق الفم) لزيادة فعالية الانترفيرون .

 

العلاج بالانترفيرون مع أو بدون الريبافيرين IFN therapy with and without ribavirin

أدخل الانترفيرون في علاج التهاب الكبد سي لوحده (بدون  مشاركة) في ثمانينات القرن الماضي و بلغت الاسجابة المستدامة لدى أقل من 10% من الحالات فقط. و على الرغم من هذه النسبة الضئيلة من النجاح و المدة القصيرة من العلاج، إلا أنه اعتبر الانترفيرون الدواء الفريد في علاج حالات التهاب الكبد الفيروسي المزمن (سي) . و لقد كان التطور الأساسي في المعالجة بالانترفيرون واضحاً جداً بعد أن أُدخل عليه المشاركة الدوائية بالريبافيرين (ribavirin) في العام 1998 حيث ارتفعت نسبة الشفاء التام بعد المعالجة لمدة 6-12 شهر إلى ما يقارب 30-40 %. لكن بقي مرضى النمط الجيني الأول هم الأقل حظاً من حيث الاستجابة للمعالجة الدوائية حتى و إن طالت فترة العلاج.

يلعب الانترفيرون لوحده (و حتى بدون مشاركته مع الريبافيرين) دوراً هاماً شفاء حالات التهاب الكبد الفيروسي سي. و هو بالوقت نفسه يمنع تطور الحالة من الالتهاب الحاد إلى الالتهاب المزمن بنسبة 98% من الحالات (وفق بعض الدراسات الألمانية التي قام بها الباحث  Jaeckel و زملاؤه). حيث يعطى الانترفيرون ألفا-2ب (IFN alfa-2b)تحت الجلد بجرعة 5 ملايين وحدة/يوم و لمدة 4 أسابيع ثم تخفض الجرعة إلى 3 مرات في الأسبوع لمدة 20 أسبوع آخر. و عادة ما يستخدم أحد نوعي الانترفيرون: (IFN alfa-2b) أو (IFN alfa-2a) و الفرق بينهما هو حمض أميني واحد.

و هناك خر من الانترفيرون هو (IFN alfacon-1) و يسمى أيضاً (consensus IFN) وهو مصنوع بطرق الهندسة الوراثية و يتألف من مجموع معظم الحموض الأمينية و التسلسلات الموجودة في سائر أنواع الانترفيرون الإثنا عشر الموجودة في الطبيعة فهو فعال جداً في تحريض السيتوكينات (cytokine-induction) و تأثيره المضاد للفيروسات (antiviral)، و المضاد للتكاثر (antiproliferative) ، و مؤثر على الخلايا القاتلة الطبيعية (natural killer cell)، و له فعالية محرضة للجينات (gene-induction activities) وهو بذلك يتفوق على كل من (IFN alfa-2a) و (IFN alfa-2b). و يوصى بإعطائه بجرعة 9 مكروغرام

 

المعالجة الأحادية بالـ (PEG-IFN monotherapy) :

قادت التطورات التي طرأت على الهندسة الوراثية و التكنولوجيا الجزيئية الى تطوير نوع جديد من الانترفيرون طويل التأثير بعد أن أضيف إليه جزيئات البولي إيتيلين غليكول (PEG molecules). يتميز هذا المركب الجديد بأنه ذو امتصاص و انطراح بطيئين ويالتالي فإن نصف عمره طويل داخل الجسم (أي أن تأثيره يدوم لفترة أطول) مما يؤمن راحة أكثر للمريض حيث أنه لا يعطى سوى مرة واحدة في الاسبوع و قد اعتمدت هيئة الغذاء و الدواء الأمريكية هذا النوع من الانترفيرون لمعالجة التهاب الكبد المزمن سي.

يتوفر الـ (PEG-IFN) على شكلين:

1-      الشكل الأول (PEG-Intron) من شركة (Schering-Plough) حيث يتألف من (IFN alfa-2b) مرتبط به سلسلة مفردة من الـ (single PEG chain) بطول (12-kd) ويتم استقلابه بشكل رئيسي في الكبد، و يطرح عن طريق الكلية.

2-      و الشكل الثاني (Pegasys) وهو من إنتاج شركة (Hoffmann-La Roche) و يتألف من (IFN alfa-2a) مرتبط بسلسلة متفرعة من الـ (branched PEG molecule) بطول (40-kd).

و لقد بينت الدراسات أن الكثير من الحالات وصلت لمرحلة الشفاء الدائم (SVR) من خلال المعالجة الأحادية بالـ (PEG-IFN monotherapy). حيث توصل الباحث (Zeuzem) وزملاؤه في دراسة عشوائية على مرض التهاب الكبد المزمن سي أعطوا فيها الـ (PEG-IFN alfa-2a)،180 mcg جرعة واحدة اسبوعياً (تحت الجلد) فتبين أن الاستجابة كانت أفضل من إعطاء الـ (IFN alfa-2a) بجرعة (6 million U) تحت الجلد ثلاث مرات في الأسبوع لمدة 12 أسبوع ثم (3 million U) ثلاث مرات في الأسبوع لمدة 36 أسبوع. فقد بلغت نسبة الشفاء عند المعالجين بالـ (PEG-IFN) 39% في حين بلغت عند المعالجين بالطريقة التقليدية القديمة 19%.

كما بينت دراسات أخرى أن العلاج بالـ (PEG-IFN alfa-2a) لمرضى التشمع الكبدي بجرعة (180 mcg) قد أعطى (SVR rate) بنسبة 30% مقارنة مع العلاج التقليدي الذي لم يعطي الـ (SVR rate) سوى 8% من الحالات.

 

العلاج المشترك بين الـ (PEG-IFN) و الريبافيرين (ribavirin):

كما قلنا سابقاً، فإن المشاركة الدوائية بين الـ (PEG-IFN) و الـ (ribavirin) قد أحدثت تقدماً كبيراً في نتائج علاج التهاب الكبد المزمن سي. و قد رسم الباحثون ثلاث خطط للمعالجة بطريقة المشاركة الدوائية على الشكل التالي:

1-      إعطاء الـ (IFN alfa-2b) بجرعة (3 million U) تحت الجلد 3 مرات في الأسبوع بالمشاركة مع الـ (ribavirin) بجرعة (1000-1200 mg/d) عن طريق الفم

2-      الطريقة الثانية: إعطاء الـ (PEG-IFN alfa-2b) بجرعة (1.5 mcg/kg/wk) في الأسبوع إضافة الى الريبافيرين (ribavirin) عن طريق الفم بجرعة (800 mg/d)

3-      الطريقة الثالثة: إعطاء الـ (PEG-IFN alfa-2b) بجرعة (1.5 mcg/kg/wk) لمدة أربعة أسابيع ثم تخفض الجرعة الى (0.5 mcg/kg/wk) و تشارك مع الريبافيرن (ribavirin) بجرعة (1000-1200 mg/d) لمدة 48 أسبوع.

وقد كانت نسبة الاستجابة أعلى في الخطة العلاجية التي تعطي الجرعات الأعلى من الـ (PEG-IFN). و يبين المخطط المرفق كيف أن نسبة الـ (SVR rates) في النمط الجيني الأول من الفيروس تراوحت حسب طريقة العلاج 33%  - 42% في حين بلغت نسبة الشفاء في النمط الجيني الثاني و الثالث الى 80%

التأثيرات الجانبية للانترفيرون متشابهة في كل أشكاله الدوائية .. و تشير الدراسات الى أن تأثير الانترفيرون يكون أفضل عندما يكون تركيز الفيروس في الدم أقل من مليون نسخة في المل.